Phosphorylation of Endothelin-Converting Enzyme-1c at Serines 18 and 20 by CK2 Promotes Aggressiveness Traits in Colorectal Cancer Cells.

La enzima convertidora de endotelina-1 (ECE1) activa el péptido endotelina-1, que regula positivamente las vías relacionadas con diversas características del cáncer. ECE1 se expresa en cuatro isoformas que difieren en sus dominios N-terminales. La proteína quinasa CK2 fosforila el extremo N-terminal de la isoforma ECE1c, mejorando su estabilidad y promoviendo la invasividad en células de cáncer colorrectal. Sin embargo, se desconocía qué residuos específicos de ECE1c son fosforilados por CK2 y cómo esta fosforilación promueve la invasividad. En este estudio, demostramos que Ser-18 y Ser-20 son los residuos auténticos fosforilados por CK2 en ECE1c. Por lo tanto, se construyeron mutantes bifosfomiméticos ECE1cDD y bifosforresistentes ECE1cAA, que se expresaron de forma estable en diferentes células de cáncer colorrectal mediante transducción lentiviral. El bifosfomimético ECE1cDD mostró la mayor estabilidad en las células, incluso en presencia del inhibidor específico de CK2, silmitasertib. En concordancia, las células que expresaban ECE1cDD mostraron características distintivas de cáncer mejoradas, como proliferación, migración, invasividad y capacidad de autorrenovación. Por el contrario, las células que expresaban ECE1cAA, menos estable y resistente a los bifosfomiméticos, mostraron una reducción en estas características, pero también mostraron una importante sensibilización al 5-fluorouracilo, un agente antineoplásico tradicionalmente utilizado como terapia en pacientes con cáncer colorrectal. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la fosforilación de ECE1c en Ser-18 y Ser-20 por CK2 promueve la agresividad en las células de cáncer colorrectal. Por lo tanto, el fosfo-ECE1c podría constituir un nuevo biomarcador de mal pronóstico y la inhibición de CK2 podría considerarse una posible terapia para pacientes con cáncer colorrectal.