Endothelin-converting enzyme-1c promotes stem cell traits and aggressiveness in colorectal cancer cells.

La endotelina-1 es un péptido mitogénico que activa diversas vías de proliferación, supervivencia e invasividad. Sus efectos dependen de su activación por la enzima convertidora de endotelina-1 (ECE1), que se expresa en cuatro isoformas con diferentes extremos N citoplasmáticos. Recientemente, se ha sugerido que la isoforma ECE1c influye en la agresividad del cáncer. El extremo N de ECE1c es fosforilado por la proteína quinasa CK2 (también conocida como caseína quinasa 2), lo que aumenta su estabilidad y promueve la invasividad en células de cáncer colorrectal. Sin embargo, se desconoce cómo la fosforilación mejora la estabilidad y por qué esto se correlaciona con una mayor agresividad. Planteamos la hipótesis de que la fosforilación de CK2 protege a ECE1c de la ubiquitinación del extremo N y, en consecuencia, de la degradación proteasomal. Aquí, demostramos que la lisina 6 es el residuo auténtico involucrado en la ubiquitinación de ECE1c y su mutación a arginina (ECE1cK6R) altera significativamente la degradación proteasomal, aumentando así la estabilidad de ECE1c, incluso en presencia del inhibidor de CK2 silmitasertib. Además, las células de cáncer colorrectal que sobreexpresan ECE1cK6R mostraron rasgos mejorados de células madre cancerosas (CSC), incluyendo mayor expresión de genes de pluripotencia, quimiorresistencia, autorrenovación y formación de colonias y esferoides in vitro, así como un mayor crecimiento tumoral y metástasis in vivo. Estos hallazgos sugieren que la fosforilación dependiente de CK2 mejora la estabilidad de ECE1c, promoviendo un aumento en rasgos similares a los de las CSC. Por lo tanto, la fosforilación de ECE1c podría ser un biomarcador de mal pronóstico y una posible diana terapéutica para el cáncer colorrectal.