Cancer Stem Cell and Aggressiveness Traits Are Promoted by Stable Endothelin-Converting Enzyme-1c in Glioblastoma Cells.

El glioblastoma (GBM) es el tipo de tumor cerebral más común y agresivo debido a su elevada recurrencia tras los tratamientos. Esto está mediado principalmente por una subpoblación de células con rasgos de agresividad, denominadas células madre similares al glioblastoma (GSC), que son extremadamente resistentes a los fármacos antineoplásicos. Por lo tanto, un avance en la comprensión de los procesos moleculares subyacentes a la aparición de GSC debería contribuir significativamente a la reducción de la agresividad. Los altos niveles de la enzima convertidora de endotelina-1 (ECE1), clave para la activación del péptido endotelina-1 (ET-1), se han relacionado con la progresión maligna del GBM. Existen cuatro isoformas conocidas de ECE1 que activan la ET-1, que solo difieren en sus secuencias N-terminales citoplasmáticas. La isoforma ECE1c es fosforilada en Ser-18 y Ser-20 por la proteína quinasa CK2, lo que aumenta su estabilidad y, por lo tanto, promueve los rasgos de agresividad en las células de cáncer de colon. Para estudiar si ECE1c ejerce un efecto maligno en el GBM, diseñamos un mutante de ECE1c mediante la conversión de una lisina de ubiquitinación putativa próxima a las fosfoserinas Lys-6 a Arg (es decir, K6R). Este mutante ECE1cK6R se expresó de forma estable en células de GBM U87MG, T98G y U251, y su comportamiento se comparó con el de células clonales que expresaban ECE1c, tanto simuladas como silvestres. ECE1cK6R se comportó como una proteína altamente estable en todas las líneas celulares, y su expresión promovió la autorrenovación y el enriquecimiento de una población similar a células madre, caracterizada por una mayor formación de neuroesferoides, así como por una mayor expresión de marcadores de superficie similares a células madre. Estas células similares a GSC derivadas de ECE1cK6R también mostraron una mayor resistencia a los fármacos quimioterapéuticos relacionados con el GBM, temozolomida y gemcitabina, y una mayor expresión de la bomba de eflujo ABCG2. Además, las células ECE1cK6R mostraron rasgos mejorados asociados a la metástasis, como la modulación de la adhesión y el aumento de la migración e invasión celular. En conclusión, la adquisición de un fenotipo similar al de las GSC, junto con rasgos de quimiorresistencia e invasividad intensificados, nos permite sugerir que la fosfo-ECE1c es un nuevo marcador de mal pronóstico, así como una posible diana terapéutica para el GBM.